武力勇,李洁莹,贾建平视而不见顾名思义是眼睛看到了却装作看不见,实际上,我们在门诊会遇到这样一类患者,他/她会觉得看不清东西,无法认出常用的东西,甚至看不见身边的物体。当患者忙于佩戴眼镜或者眼科门诊检查后,却发现视力正常,眼科没有问题。这时,就需要警惕可能患上一种特殊类型的老年痴呆(学名:阿尔茨海默病)即后部皮质萎缩。大脑后部皮质萎缩(PCA)是以视觉症状为首发的慢性进行性神经变性疾病, 视觉症状主要表现为看不清东西、找不见物品,实际上并非存在视力下降,也不是由于视神经损害导致,而是由于大脑后部与视觉空间相关的顶叶以及与视觉认知相关的枕叶萎缩引起的视觉失认症,是由于大脑高级视觉中枢整合出现异常,缺乏对物体空间的感知,所以才出现可视而不可见的症状。约85%的患者为阿尔茨海默病的视觉变异型,其发病年龄早,多于50-65岁起病。因为不典型的表现,所以常常被延误诊治。而患者几乎首先去眼科门诊检查都没有发现异常。在疾病加重影响到记忆力和其它认知功能的时候,患者才会到神经科就诊,这时可能已经错过了最好的治疗时机。后部皮层萎缩的患者常抱怨开车时容易撞到后视镜,停车也变得困难。上下楼梯不知深浅,看报纸找不到下一段落。这是因为患者丧失了识别物体空间位置和物体间的空间关系的能力。由于缺乏对空间的感知能力,便无法完整的“理解”物体的相对位置和大小,比如在下笔的时候,无法依据已有的笔画进行空间安排,所以所有的“画作”都没有空间感,各个部件都不少,但是却无法有效地整合成一个正常的图形。有些患者尽管抱怨看不见,但却能看见一幅图形的局部模样,而不能识别出整体的样子,类似于“只见树木,不见森林”。甚至有的患者告诉医生:“眼前人的脸都变成一个模样,连桌上的钥匙串、苹果、热水瓶这些常见事物都认不出,但又能借助触觉或听觉辨别”。这可能是患者丧失了视觉感知的能力,其中包括面孔失认,不能区别男女,在镜子里不能从几个人的面孔里识别出自己。还包括物品失认,将多种物品放在一起后患者不能按照物品的形态、材料、颜色、用途进行分类。后来医生摇一下钥匙串,“叮铃,叮铃”,他脱口而出“钥匙串”。还有部分患者不能区分以往能够正确分辨的颜色,这是一种颜色失认。写字难以辨认或者书写笨拙、计算困难、分不清左右也是该病的常见症状。我们对患者进行视觉相关的测验,如绘图、阅读、看图命名等,结果都提示损害严重,其他认知功能如语言、记忆、注意、执行功能等却表现正常。如果在这个时期,患者未接受合理的治疗,症状可能在2-3年内逐渐加重。比如出现记忆力下降,重复提问,忘记约会等。有些患者还出现说话表达不流利,找词困难等。疾病晚期就表现为全面性的痴呆,这时期与典型的阿尔茨海默病很难鉴别了。目前针对后皮层萎缩的治疗也是综合全面的治疗措施,主要包括针对其潜在病因的药物治疗、代偿方法、认知康复以及对其并发症的治疗。在疾病早期进行药物治疗的干预,可以缓解症状提高患者的生活质量。同时我们可以帮助患者进行康复训练,比如对常用的,生活必须的,具有特定功能的物品通过反复实践进行辨认;提供非语言的运动-感觉指导:比如通过梳头辨认梳子;让患者画钟、房屋、在地图上表示回家的路线;鼓励患者在生活中多运用触觉、听觉;对物品进行贴标签等方法。如果您出现上述症状,而眼科检查正常的情况下,请及时到神经内科记忆门诊就诊,通过记忆量表、验血和影像等检查可以帮助早期诊断,并进行治疗。宣武医院神经内科记忆专家门诊:武力勇副主任医师出诊时间:每周四上午8:00-12:00 本文系武力勇医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载
2015年3月27日,中国家族性阿尔茨海默病研究注册登记(www.chinacfan.org)及认知障碍临床中心注册系统启动会在北京商务会馆隆重召开。大会主席贾建平教授为全体参会者分享“中国家族性阿尔茨海默病研究方案”的报告;武力勇教授进行了中国家族性阿尔茨海默症注册登记网的展示。启动会上主席贾建平教授提出了反映阿尔茨海默病(AD)同质性、集中性、纯粹性病理生理改变和病程转归的人群可能是使AD走出防治困境的最理想的人群,这个人群就是家族性阿尔茨海默病患者。贾建平教授讲道中国家族性阿尔茨海默病(FAD)的研究目标:建立中国FAD研究的平台,整合中国FAD临床研究和基础研究的力量,建立中国FAD研究的标准和规范;建立中国家族性AD大型临床数据库、生物标志物、影像数据库等;建立中国FAD队列研究,明确基因突变导致的FAD的疾病发生规律,以及明确的AD痴呆前阶段的分子标记物;开展临床药物试验研究,研究拥有自主知识产权的药物。武力勇教授在启动会上介绍了中国家族性阿尔茨海默病注册登记网,家族性阿尔茨海默病是指家族中连续两代或以上、至少两位一级亲属患有阿尔茨海默病。据估计,我国家族性阿尔茨海默病患者超过50万人,但是绝大多数患者和亲属未得到早期诊治和专业的遗传咨询。中国家族性阿尔茨海默病注册登记网旨在为家族性阿尔茨海默病患者及家属提供专业诊疗咨询和患者注册登记平台,同时为家族性阿尔茨海默病研究者提供研究与合作平台,推动我国阿尔茨海默病科研事业的进步。本次会议的召开为我国整合临床资源,集精攻坚,针对阿尔茨海默病发病机制和早期防治的进行更为深入的研究奠定了坚实的基础。中国家族性阿尔茨海默病注册登记网络地址为:www.chinacfan.org。
Alzheimer’s & Dementia:贾建平教授发现丁苯酞能有效治疗非痴呆性血管性认知障碍发表时间:2015-06-26 由首都医科大学宣武医院贾建平教授主持进行的“丁苯酞治疗缺血性脑血管病伴认知功能障碍临床研究”成果被世界权威医学期刊《阿尔茨海默病与痴呆症》(Alzheimer’s & Dementia)接收,并在线发表。该试验是贾教授主持的一项全国多中心随机、双盲、安慰剂对照临床试验,旨在评估丁苯酞治疗皮质下非痴呆性血管性认知障碍的有效性和安全性。非痴呆性血管性认知障碍是老年人的常见疾病,易进展为痴呆。但是到目前为止,尚无有效治疗方法,亦无针对该疾病的大型干预性临床试验。该研究是全球第一项针对非痴呆性血管性认知障碍的大规模临床试验,研究结果显示丁苯酞能够改善皮质下非痴呆性血管性认知障碍患者的认知功能和整体功能,并具有良好的安全性和耐受性。 该研究纳入了281例50-70岁的皮质下非痴呆性血管性认知障碍的患者,被随机分配到两组:丁苯酞治疗组(丁苯酞200mg 3次/日)或安慰剂治疗组治疗组(安慰剂2粒/次,3次/日)。主要疗效指标为阿尔茨海默病评估量表认知部分(ADAS-cog)和临床医师会晤总体印象测定量表(CIBIC-plus)。研究为期24周。在基线期、12周及24周时对疗效和安全性指标进行评估。治疗24周后,丁苯酞治疗组ADAS-cog评分改善优于安慰剂治疗组(丁苯酞组较基线变化值:–2.46;安慰剂对照组较基线变化值-1.39;P = 0.03;意向性分析)。丁苯酞治疗组CIBIC-plus评分亦优于对照组(丁苯酞组57.1%患者改善;对照组42.1%患者改善;P = 0.01;意向性分析)。丁苯酞相关不良事件少见,主要为轻度胃肠道反应。该临床试验的意义主要体现在:1、研究所评估的药物丁苯酞是由中国人自主研发的国家一类新药,最初从芹菜籽中提取,现在已能通过化学方法合成。2005年2月该药被国家食品药品监督管理局(SFDA)批准用于治疗急性缺血性脑卒中,临床应用广泛,后发现该药对血管性认知障碍也具有治疗效果,但是还没有经过大规模多中心临床试验的验证。2、非痴呆血管性认知障碍的患者进展为痴呆的风险很高,但是目前针对该病还没有有效的治疗方法。我们的试验是国际上第一个针对非痴呆性血管性认知障碍患者的多中心临床试验,该试验的受试者入组标准,结局指标,试验时间长度,药物效果的大小等对后续的临床试验具有启示意义和参考价值。3、研究试验设计很严格,纠正了以前该领域临床试验中存在的一些问题:(1)非痴呆性血管性认知障碍是一个综合征,包括不同的病因亚型。如果仅笼统地纳入非痴呆性血管性认知障碍患者,而不对病因亚型加以区分,就会导致入组患者具有很大的异质性,不利于对药物真实疗效的评估。我们试验的独特之处在于针对性地选取了皮质下非痴呆性血管性认知障碍这个亚型,从而克服了样本的异质性,这在国际上是第一次。(2)我们制定了较以往临床试验更加严格的影像学入组标准,所有的入组患者都必须接受头颅磁共振检查。这样既增加了皮质下非痴呆性血管性认知障碍诊断的敏感性与特异性,又能排除伴发阿尔茨海默病的影响。4、目前国际上还没有发现哪种药物对皮质下非痴呆性血管性认知障碍有治疗效果,我们的结果第一次证实了一种药物对这种疾病有效。 作者:梁军华
中国医学论坛报贾建平,邢怡,武力勇,秦伟,李丹,左秀美首都医科大学宣武医院神经内科 近二三十年,有关阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)的研究日益深入。人们对其认识不断完善,很多辅助检查,特别是脑脊液标志物和影像学检查手段的进展,有效地提高了AD诊断的准确性,治疗方面也更加全面地关注AD的各种合并症状并力求提高患者生活质量。在众多研究的基础上,国内外发表了多个AD相关的诊疗指南,特别是2010年欧洲神经病学协会发布的AD诊断和治疗指南、中华医学会2010年发布的痴呆诊断和治疗指南,以及2011年美国国立老化研究所(NIA)和阿尔茨海默病协会(AA)发布的AD诊断标准(NIA-AA标准)。基于以上指南/诊断标准,我们在此对AD的规范化诊断和治疗做一简要介绍。AD的诊断流程明确痴呆的诊断对于有严重认知障碍的患者,首先要建立痴呆的诊断。痴呆是一类综合征,当患者存在认知或精神症状,并符合以下特点时,可以考虑痴呆的诊断。1. 患者的症状影响到日常工作和生活。2. 较起病前的认知水平和功能下降。3. 排除谵妄和其他精神疾病(如抑郁症等)。4. 基于病史和客观的认知检查,判断患者存在认知损害。 5. 以下认知域和精神症状至少有2项损害:①学习和记忆新信息的能力;②执行功能;③视空间能力;④语言功能;⑤存在人格、行为异常等精神症状。建立AD的诊断明确痴呆的诊断后,需要根据病史、全身体格检查、神经系统检查、神经心理评估、实验室和影像学检查进一步确定引起痴呆的病因,特别要注意排除一些可治性疾病。现病史应注意有哪些认知域受损,病情演变情况,对日常工作和生活的影响,相关的非认知障碍。由于痴呆患者存在认知障碍和缺乏自知力,病史应尽可能获得知情者的证实或补充。体格检查对于痴呆的病因诊断具有重要的价值,应详细进行一般和神经系统体格检查,有助于将AD与血管性痴呆、路易体痴呆、进行性核上性麻痹等其他引起痴呆的疾病相鉴别。神经心理评估可对患者有无认知损害、认知损害的特征及严重程度、伴有的精神行为症状进行客观评定,是诊断痴呆的重要手段。实验室检查(如血液、脑脊液)和影像学检查有助于明确痴呆的病因。近些年脑脊液化验(Aβ42、tau蛋白、磷酸化tau蛋白)、结构脑磁共振成像(MRI)、氟脱氧葡萄糖-正电子发射计算机断层扫描(FDG-PET)、PET Aβ显像、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)等实验室和影像学检查,提高了AD诊断的准确性。NIA-AA标准将AD痴呆的诊断分为很可能的AD痴呆、可能的AD痴呆、伴AD病理生理标志物的很可能或可能的AD痴呆。前两种适用于几乎所有的医疗机构,第三个适用于开展了AD相关生物标志物检查的医学中心,目前主要用于科研。另外,还提到了病理生理学证实的AD痴呆。很可能的AD痴呆符合下述核心临床标准可诊断为很可能的AD痴呆:①符合上述痴呆的诊断标准;②起病隐袭,症状在数月至数年内逐渐出现;③患者主观报告或知情者观察得到明确的认知损害的病史;④病史和查体中,起始和最突出的认知域受损常为记忆障碍,此外还应有一个认知域受损;⑤当有脑血管病、路易体痴呆、额颞叶痴呆等其他疾病的证据时,不应诊断很可能的AD痴呆。可能的AD痴呆有以下情况之一时,即诊断为可能的AD痴呆:①病程不典型,符合上述核心临床标准中的1和4条,但认知障碍可呈突然发作、或病史不够详细、或客观认知下降的证据不充分;②病因不确定,满足上述AD核心临床标准的1~4条,但具有脑血管病、路易体痴呆等其他疾病的证据。伴AD病理生理标志物的很可能或可能的AD痴呆在上述临床诊断的基础上,引入了脑脊液和影像学标志物。NIA-AA标准将这些生物标志物分为两类。①脑Aβ沉积的标志物:脑脊液Aβ42降低和PET Aβ显像。②神经元损伤的生物标志物:脑脊液tau蛋白升高、FDG-PET显示颞顶叶皮质葡萄糖代谢下降和结构MRI显示颞叶基底部、内侧或外侧萎缩,顶叶内侧皮质萎缩。这些生物标志物的结果可以分为3类:明确阳性、明确阴性、不确定。NIA-AA标准推荐这些生物标志物的应用如本版右侧表所示。表 NIA-AA标准推荐生物标志物的应用 病理生理学证实的AD痴呆如果患者符合前述的AD痴呆的临床和认知标准,并用神经病理学检查证明了AD病理的存在,即可诊断为病理生理学证实的AD痴呆。AD的治疗指南推荐认知障碍的治疗胆碱酯酶抑制剂为治疗轻、中度AD的一线药物。目前临床应用的主要为多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏。另外,有部分研究证实,多奈哌齐和卡巴拉汀对中、重度AD也有一定治疗效果。胆碱酯酶抑制剂除可改善AD患者认知功能和全面功能外,对AD的精神行为异常(特别是淡漠)也有一定效果,其对易激惹疗效相对较差。 不良反应主要为胃肠道不适,如恶心、呕吐、腹泻,另外还可降低血压、减慢心率,因此,应用时应监测患者心率、血压情况。多数不良反应,如恶心等,多在用药2~4天后逐渐减轻,通常不影响治疗。 兴奋性氨基酸受体拮抗剂主要为美金刚,对中、重度AD疗效确切,可有效改善患者的认知功能、全面能力,还对妄想、激越等精神症状效果明显。有报告其对轻、中度AD也有一定效果。 美金刚耐受性较好,偶有幻觉、意识模糊、头晕、头痛、疲倦等不良反应。精神行为症状的处理 首先积极寻找精神症状的诱因或加重因素,在此基础上优先采用一些非药物/药物手段去除诱因。 对症治疗方面,改善AD痴呆认知功能的药物均有一定改善精神症状的作用。如果非药物治疗和改善认知的药物治疗后患者仍有较严重的精神症状,可考虑以下药物治疗。 抗精神病药主要为非典型抗精神病药,对幻觉、妄想等症状有效。但可能增加心脑血管事件、肺部感染等不良事件。因此应小剂量应用,症状控制后尽早减量或停用。 抗抑郁药主要为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,较传统的三环类抗抑郁药的不良反应少。 苯二氮类药物用于治疗AD患者焦虑、激惹和睡眠障碍。药品的选择一般根据患者除睡眠障碍和焦虑激越外是否还存在其他症状而定。如患者同时有严重的精神病性疾病,可在睡前予抗精神病药物;如抑郁和睡眠障碍并存,可选择镇静作用较强的抗抑郁药如米氮平;如果为较单纯的睡眠障碍和焦虑、激越,可使用苯二氮类药物。其他治疗 认知刺激和康复治疗虽然缺乏较强的证据支持,但有研究证实其有助于改善认知和功能状态。职业治疗可以改善患者功能状态,减轻照料者负担。 除关注对AD痴呆患者的综合管理外,应对患者坚持随访,至少每3~6月随访1次,对治疗进行评估,以及时调整治疗方案。
中国医学论坛报贾建平,李丹,周爱红,王芬,宋海庆,魏翠柏,左秀美,秦伟,武力勇首都医科大学宣武医院神经内科AD已成为影响全球的重大公共健康问题1901年,德国精神科医生阿洛伊斯·阿尔茨海默(Alois Alzheimer)接诊了一例51岁女性患者奥古斯特·德特(Auguste Deter)。该患者记忆力进行性下降、淡漠、存在幻觉、生活自理能力下降。1906年该患者去世后,阿尔茨海默医生对其进行了脑部尸检,发现其大脑除了严重萎缩外,还有两种特殊的病理改变,一种是位于神经细胞外的异常斑块(命名为神经炎性斑),另一种是神经元内异常缠绕的纤维丝(命名为神经原纤维缠结)。1907年,这种疾病被命名为阿尔茨海默病(AD)。AD患者记忆力进行性丧失,在疾病晚期,忘记自己的姓名,不认识家人,吃饭、洗漱、上厕所这些简单日常活动都要严重依赖照料者。AD是老年期最常见疾病之一,世界卫生组织(WHO)估计全球65岁以上老年人群AD的患病率为4%~7%。AD患病率与年龄密切相关,年龄平均每增加6.1岁,患病率升高1倍;在85岁以上老年人群中,AD患病率可高达20%~30%。 2001年全球AD患者超过2000万,估计到2040年,全球AD患者将超过8000万。AD是造成老年人失去日常生活能力的最常见疾病,也是导致老年人死亡的第5位病因。AD不仅给患者带来巨大的痛苦,还给家庭和社会带来了沉重的精神压力和医疗、照料负担。2010年,全世界用于AD的费用估计为6040亿美元。因此,AD已成为影响全球公共健康和社会可持续发展的重大问题。中国社会老龄化与AD的流行病学特点1999年,中国也进入了老龄化社会,与发达国家相比,我国老龄化存在鲜明的特征:①老年人口规模巨大,2004年底,中国60岁及以上老年人口为1.43亿,到2014年将达到2亿,2026年将达到3亿;②老龄化发展迅速,国家65岁以上老年人占总人口的比例从7%提升到14%,发达国家用了几十年甚至上百年的时间,中国只用了27年,并且在今后很长的时间内,都将保持着很高的递增速度,位于老龄化速度最快国家之列。与之相对应的,目前中国老年人群AD患病人口已经超过600万,预计到2050年患病人口将超过2000万,是世界上AD患病人口最多、增长速度最快的地区。在我国开展AD的流行病学调查,明确我国老年人群中AD的患病率及主要危险因素,是制定和完善我国AD防控体系的基础,对国家医疗、养老、经济和社会发展诸多政策的制定有重要价值。张明园等1990年报告,上海市对6634名居民进行的流行病学调查显示,65岁及以上老人痴呆患病率为4.61%,其中AD为2.90%。该研究还显示,随着年龄增长,痴呆和AD患病率增加,85岁以上老人AD患病率为19.30%,总体上低于日本和欧洲等发达国家。2005年,张振馨等对中国东北、西北、东南、西南4个地区进行整群抽样调查,结果显示,65岁以上老人AD患病率为3.5%。AD患病率北方高于南方(4.2%对2.8%)。研究者认为,中国老年人群的患病率已达到或者接近发达国家水平,国家应重视并加大对老年人群认知疾病的关注和投入。图1 中国老年人群痴呆及其亚型的患病率和高危因素(A 痴呆患病率;B AD患病率)2009年贾建平领导的课题组主持了国家“十一五”科技支持计划,在北京、上海、广州、长春、贵阳等7个地区进行多层、整群随机抽样调查,数据显示,我国65岁以上老年人AD患病率为3.21%,其中农村地区AD患病率明显高于城市(4.25% vs. 2.44%, P<0.001);高龄、女性、低教育程度、居住于农村地区是我国老年人口AD的高发危险人群(图1)。这些高发人群中,AD的知晓率、就诊率和治疗率非常低。1998-1999年间调查显示,我国AD诊断率只有26.9%,接受胆碱酯酶抑制剂治疗者仅为2%。2007年我国沿海城市居民的平均治疗比例上升到20%,但在农村和高龄患者中治疗情况依然令人担忧。未来需要促进从群体健康教育发展为社区全面的痴呆管理体系,即从面到点;对于痴呆的干预,需要从城市推广到农村;从经济发达的地区推广到经济发展较慢的地区,同时呼吁加强公共卫生体系对痴呆患者医疗保障的支持力度。轻度认知障碍阶段是防治AD的关键时期尽管世界各国对AD治疗药物的研发投入了大量人力物力,仍未能研发出延缓或阻止AD进展的药物。目前AD预防已逐渐转向AD前期阶段―轻度认知障碍(MCI)。MCI是从认知正常到痴呆发病的一个中间阶段,患者有轻度记忆力损害,但日常生活能力基本保留,达不到痴呆诊断标准。随着病情加重,患者逐渐出现认知和日常生活能力进一步下降,依赖他人照料,转化为痴呆患者。目前,学术界一致认为MCI是AD痴呆前期重要的过渡阶段,MCI患者是AD发病的高危人群,针对MCI开展预防和治疗对于延缓痴呆发病、提高患者生活质量具重要作用。MCI的大型流行病学研究主要在欧美发达国家开展。65岁以上老年人群MCI患病率为7.7%~18.8%。欧美人群随访研究报告的MCI发病率为0.99%~2.14%。美国衰老、人口统计学和记忆研究(ADAMS)显示,MCI人群中AD年发病率是12.02%,远高于该研究中正常老年人痴呆年发病率(2.29%)。另一项美国高龄老人(≥90岁)社区队列研究结果显示,MCI向痴呆的年转化率为31.4%,而正常认知组痴呆的年发病率为8.4%。这两项研究结果以流行病学数据证实了MCI是AD高危人群,年龄是MCI向AD转化的重要因素。除高龄、女性、教育程度低、遗传因素外,血管性危险因素和不良生活习惯等都是加快MCI向AD转化的危险因素。2014年贾建平教授团队主持的“轻度认知障碍诊断与干预研究”,报告了中国北京、上海、广州、长春、贵阳等7个地区城乡MCI患病率和病因分型。目前我国65岁以上老年人群中MCI患病率为20.8%,其中,血管因素相关MCI最多,占所有MCI的42.0%。依此推算,我国65岁以上老年人约有2400万MCI患者。MCI患病率在农村地区、低教育水平及体力劳动为主的老年人群中增加,随年龄增长而患病率增高,卒中是老年人群MCI的独立危险因素(图2)。图2 我国MCI的患病率和主要分型(A 我国老年人群MCI患病率及主要亚型;B 我国老年男性人群MCI患病率和主要亚型;C 我国老年女性人群MCI患病率和主要亚型)
击败“全民公敌”--阿尔茨海默病发表时间:2015-03-20作者:首都医科大学宣武医院神经内科贾建平,陈硕琦,武力勇摘要:随着人口老龄化的发展,作为全球人口第一大国,我国已进入了不可逆转的老龄化社会,阿尔茨海默病(alzheimer’sdisease,AD)作为威胁老年人身心健康的一大杀手,已经成为世界人民的“公敌”。AD是常见的神经系统变性类疾病,主要临床表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状,从而严重影响着患者的社交、职业与生活功能,并使患者最终走向死亡。AD的患病率随年龄增高不断上升,在65岁以上人群中约为5%,而在85岁以上人群中甚至高达20%。一旦被这一“杀手”盯上,便会使老年人逐渐丧失独立生活能力,需要长期的照顾和护理,造成大量人力、物力和财力消耗,给社会发展带来沉重的经济负担。如何去击败这一“全民公敌”,对我国乃至全世界都具有重要意义。本文将简要分析2014年中与AD发病主要机制有关的药物治疗进展情况。①乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)乙酰胆碱(ACh)是脑内重要的神经递质,由胆碱能神经元释放。当机体对新刺激进行分析时,基底前胆碱能神经元被激活,皮层、海马等脑区内ACh的释放会随着学习记忆、探究行为等认知活动而发生改变。既往研究显示,AD患者中胆碱能神经元减少,导致ACh合成、储存和释放减少,继而产生记忆减退和识别障碍为主的临床症状。因此,AChEI对AD的治疗机制由此产生。2014年,帕罗尼(Paroni G)等通过研究发现叉头蛋白O1抗体(FOXO1)与AD的氧化应激过程有关。并在评估FOXO1基因位点与散发性AD的AChEI药物疗效之间的关系时发现,与使用AChEI药物疗效较好的患者相比,疗效较差的患者具有更高的FOXO1rs7981045G/G基因型频率,逻辑(logistic)回归分析同样证实了G/G基因型患者对AChEI药物的反应较差。点评目前,AChEI已成为治疗AD使用最为广泛的药物,起到了中流砥柱的作用。②谷氨酸受体拮抗剂谷氨酸能神经传递障碍在AD疾病进展过程中起着重要作用。AD发病过程中,谷氨酸可通过N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体诱导神经元产生兴奋性毒性,引起死亡。因此,谷氨酸能突触功能的逐渐恶化和兴奋性毒性的进展都是AD发病机制的一部分。谷氨酸受体拮抗剂美金刚治疗AD效果良好美金刚作为一种特异、非竞争性的NMDA受体拮抗剂,一直被广泛应用于中-重度AD患者的治疗中。最近两项日本的随机双盲对照试验表明,美金刚对中-重度AD具有良好的治疗效果,且耐受性好,尤其是在注意力、实践、视觉空间能力和语言方面都具有较好疗效,且对患者的精神行为和心理症状也有明显改善。锡德里克·安维勒(Cédric Annweiler)等的研究也首次显示,美金刚与维生素D的联合使用可以抑制皮层神经元暴露于β-淀粉样蛋白(Aβ)和谷氨酸神经毒性作用下的退行性改变,并且,相较于此两种药物单独使用,美金刚与维生素D联用时这种抑制作用更强。然而,狄思肯(Dysken MW)等通过研究发现,相比于单独使用美金刚或其与维生素E联用,单独使用2000IU/d的维生素E可延缓轻到中度AD患者认知功能损害,从而减轻照料者负担。这一结果也证实了科学家们在2013年时对此提出的猜想。美金刚与AChEI类药物联用或效果更佳2014年7月,美国的一项双盲、安慰剂对照的Ⅲ期药物临床试验表明,美金刚与AChEI类药物联用比单独使用AChEI类药物治疗中-重度AD患者更加经济、有效。另有一些回顾性研究也表明,长期联合应用美金刚和AChEI治疗老年AD患者可显著延缓认知功能障碍进展,有效避免患者焦虑情绪和攻击行为的发生。同年12月,全球仿制药巨头Actavis与合作伙伴Adamas制药公司宣布,复方新药namzaric已获美国食品与药物管理局(FDA)批准,用于正在接受盐酸美金刚和盐酸多奈哌齐治疗且病情稳定的中-重度AD患者的治疗。Actavis计划于今年将namzaric推向市场。Namzaric是一种每日一次的口服胶囊,由固定剂量美金刚和多奈哌齐组成,适用于目前正在服用美金刚(10mg每日2次;或28mg缓释片每日1次)和多奈哌齐(10mg)的患者。此外,该胶囊可以被打开,将内容物撒在食物上,以方便可能有吞咽困难的患者服用。美金刚和多奈哌齐联合用药,是对于中度至重度AD患者的一套行之有效的治疗方案。Namzaric有助于帮助减轻患者日常用药的负担,并改善患者的依从性。Namzaric包括2种剂量,28mg/10mg和14mg/10mg,后者可用于有严重肾功能损害的患者。在这之前,FDA批准用于治疗AD的5种药物中除了美金刚属于NMDA受体拮抗药外,其余4种(他克林、多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀)均属于AChEI。点评综合以上研究结果可知,AChEI和谷氨酸受体拮抗剂已经成为了当今AD治疗中的一线药物,尤其是针对中-重度AD患者。同时,近年来国内外正如火如荼开展的新型AD治疗药物研究,其结果也令人十分期待。③针对Aβ毒性假说的药物Aβ毒性假说是AD致病机制中占主导地位的学说。Aβ主要是淀粉样蛋白前体(APP)经过α、β和γ分泌酶异常代谢所致。Aβ具有神经毒性,当其含量升高后,细胞并不能将其代谢,反而会大量积累,形成Aβ老年斑,促使神经元细胞损伤或死亡。提出AD药物治疗新方向,但研究结果并不理想2014年,多项临床试验在此方面开展。洛尔(RoherAE)等对病理证实为AD的患者进行了一项为期76周的临床试验,试验药物为γ分泌酶抑制剂semagacestat。该试验检测了干预前后受试者脑脊液中Aβ水平,同时也检测受试者的BACE1、PS-1、APP基因及其表达蛋白水解产生的C肽末端APP-CT99、APP-CT83和γ分泌酶水解产物。研究显示,受试者脑中Aβ水平较对照组成倍增加,而APP、β分泌酶、γ分泌酶及其水解物含量、CT99/CT83水平无明显变化。此试验是semagacestat首次在人体进行的研究,但其所代表的结果并不能充分说明γ分泌酶抑制剂对AD患者的治疗效果。杜迪(Doody RS)等对一种优先结合可溶性淀粉样蛋白的人源性单克隆抗体solanezumab进行的一项Ⅲ期药物临床试验表明,其不能改善AD患者的认知功能障碍,这与萨洛韦(Salloway S)等对同类药物bapineuzumab进行研究后得出的结果相似。此外,另有学者对PF-04447943(一种强效、选择性磷酸二酯酶9A抑制剂)进行了一项多中心、双盲、安慰剂对照研究,结果显示,虽然安全性和耐受性良好,但经过12周治疗后,受试者的认知、行为和整体改善与对照组相比并无明显变化。加拉斯科(GalaskoD)等的类似研究也表明,此类晚期糖基化终产物受体(RAGE)抑制剂PF-04494700对轻-中度AD患者无明显疗效,甚至可加重认知障碍的程度。在动物实验方面,多项以APP、PS-1转基因小鼠为模型的研究对多个抑制Aβ生成的靶点进行了说明分析,提出了AD治疗药物的新方向。点评总体来看,2014年中并没有某种明确的药物在Aβ毒性方面抑制了AD的发生或发展。此类研究成果的缺失可能是试验样本量小、单一靶点治疗效果有限、干预时间过晚或者由于外界影响而使得相应药物与其疗效相关性评价困难等多方面原因导致的。早期干预研究结果值得期待既往研究显示,AD患者在其出现症状前数年脑内即已有Aβ沉积,因此,在以AD患者为受试者进行药物试验时,Aβ沉积已发生且几乎不可逆转。针对这一问题,美国华盛顿大学近年开展了一项以无症状突变基因携带者为研究对象的临床药物试验,其全称为“显性遗传AD网-药物试验部分”(DIAN-TU),是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅱ/Ⅲ期药物临床试验,以单克隆抗体gantenerumab和solanezumab为试验药物,对家族成员中携带PSEN1、PSEN2、APP三种早发性AD显性遗传基因的个体进行为期2年的研究,旨在研究这两种药物的安全性、耐受性和有效性,同时观察受试者脑脊液中Aβ含量变化。受试者均为无症状个体或轻度痴呆[临床痴呆评定量表(CDR)=0.5-1],且处于(家族中AD患者发病年龄-15岁,家族中AD患者发病年龄+10岁)这一年龄阶段内。DIAN-TU成立于2012年12月,截至2014年9月,已纳入近200位突变基因携带者。目前,此项研究正在大力开展之中,2015年,中国也将作为一个新的试点国家加入其中。此外,2013年哥伦比亚开展的一项crenezumab临床药物试验,同样也针对了AD临床前期人群(含有PSEN1、E280A基因突变),检测受试者脑脊液Aβ水平变化情况。点评这两项研究对无症状或仅有轻微症状的AD基因携带者进行极早期干预,避免了受试者脑中大量不可逆的Aβ沉积对药物疗效造成的影响,因此,对于它们的结果,全世界学者均予以高度关注。我们期望这一在AD生物标志物有关方面进行的药物临床试验能打开AD治疗的大门,给AD患者以希望。④针对Tau蛋白的药物在正常情况下,人体Tau蛋白有磷酸化和去磷酸化两种形式,且二者保持平衡状态。但AD患者这种平衡状态被打破,Tau蛋白发生过度磷酸化。磷酸化的Tau蛋白与微管结合能力大大降低,最终大量磷酸化的Tau蛋白逐渐沉积形成双螺旋丝和神经纤维缠结。另外,有研究显示,Aβ纤维的沉积可诱导Tau蛋白聚集,而Tau蛋白的异常聚集也可促进Aβ沉积,表明此两种病理变化相互促进,共同引起AD发生。因此,Tau蛋白与Aβ一样,都是AD药物开发的重要靶点。如前所述,近期针对Aβ的药物开发陷入僵局,越来越多研究者将研究重点转向了以Tau蛋白为靶点的药物研究。其研究对象主要可分为3种,即Tau蛋白聚集抑制剂、促进Tau蛋白分解的复合物和Tau蛋白过度磷酸化抑制剂。亚甲蓝(MTC)已被众多研究者认为是最有发展前途的Tau蛋白聚集抑制剂之一,因为它不仅能起到抗氧化作用,还能减少Aβ寡聚化,更重要的是,MTC对Tau蛋白聚集抑制作用更好。MTC的Ⅱ期临床研究已证明其对轻-中度AD患者有治疗效果,Ⅲ期临床研究也在启动中。2014年,有研究显示,一种新型稳定的还原性亚甲蓝(LMTX)能明显改善AD治疗的耐受性。双重特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A(DYRK1A)基因位于21号染色体唐氏综合征基因的相应区域,在唐氏综合征患者中可观察到早发性AD患者的存在,提示此基因可能与早发性AD患者脑内的Aβ病理改变和Tau蛋白磷酸化存在某种关联。由此,2014年有很多研究提示了某些潜在的治疗靶点可能可以抑制DYRK1A诱导的Tau蛋白磷酸化、Aβ生成和Aβ对磷酸化的Tau蛋白的影响,例如,Tau蛋白聚集。动物实验方面,卡斯特罗-阿尔瓦雷兹(Castro-Alvarez JF)等发现,敲除周期依赖性蛋白激酶5(CDK5)基因可逆转实验动物脑中Tau聚集,这或许可对AD治疗产生效果。而安德万(AdwanL)等又发现,托灭酸(Tolfenamic acid)可降低脑中与AD相关的蛋白质水平,例如,Aβ、Tau和CDK5,由此提出了一种新型药物的可能性。诸如此类的研究还有很多,但这距离一种新药的提出还有很长的路要走。点评由此我们可以得出,虽然这类针对Tau蛋白的药物也许具有阻断疾病进程、改善患者预后的良好趋势,然而,由于AD是遗传和环境因素共同参与的一种综合性疾病,单一假说并不能解释AD的全部发病特征,而此类新型药物一般仅对AD的某一环节产生阻断作用,这可能就是上述药物基础研究和临床前试验有效,但反复Ⅲ期临床试验失败的主要原因。⑤结语综上所述,从目前情况来看,在AD的极早期甚至患者发病之前进行干预治疗,并且寻找出一个能够从多方面进攻这一“全民公敌”的多靶点药物,具有重要的临床意义,是今后药物研发和核心。
中国医学论坛报贾建平,武力勇,秦伟,李丹,邢怡,左秀美首都医科大学宣武医院神经内科 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种以记忆障碍为核心的、慢性进行性老年疾病。目前认为,AD是一个从开始有病理改变到出现临床症状的连续疾病过程,病理生理改变在出现临床症状的 15~20年前就已经开始。2011年美国国家老化研究所(NIA)和AD协会(AA)推荐了新的AD诊断标准,明确提出AD是一个连续的过程,包括痴呆前阶段和痴呆阶段,痴呆前阶段又分为轻度认知障碍期(MCI)和轻度认知障碍前期(pre-MCI期)。MCI期指出现记忆障碍但不影响日常生活能力,同时伴随不同程度的神经病理改变; pre-MCI期,也称为临床前期,指没有临床表现或临床症状极其轻微但已出现神经病理改变。AD的病理改变可用生物标志物来监测。MCI和pre-MCI期生物标志物的研究将有助于AD的痴呆前诊断,为进一步预防和治疗提供重要依据。 概述 AD 的病理生理改变主要有淀粉样蛋白沉积和神经退行性变。反映淀粉样蛋白沉积的标志物主要有正电子发射断层扫描(PET)淀粉样蛋白成像和体液[脑脊液和血液中的β淀粉样蛋白(Aβ)42/Aβ40浓度; 反映神经退行性变的标志物包括脑功能降低[表现为18氟-氟代脱氧葡萄糖(18F- FDG)摄入减少和功能磁共振显示的静息网络连接性下降]、T1结构MRI显示的脑萎缩及CSF的总tau和磷酸化tau(p-tau)浓度增加。 最近,杰克(Jack) 教授提出AD动态生物标志物瀑布假说,认为淀粉样蛋白病理改变和神经退行性变在AD临床症状出现之前均已发生,淀粉样蛋白病理变化是引起AD神经退行性变进而导致痴呆发生的最早事件,神经退行性病理变化的先后顺序依次为脑功能降低、tau蛋白过度磷酸化以及突触和细胞缺失。此假说推测AD临床各期(包括pre-MCI期、 MCI期和痴呆期)均有反映其病理生理特点的特异性标志物(图1)。 体液标志物 脑脊液 由于CSF直接与脑组织接触,可直接反映脑组织的病理改变(Aβ反映脑淀粉样蛋白沉积,tau反映神经退行性变),且检查费用低廉,故被视为理想的生物标志物来源。AD痴呆期患者可出现特征性CSF表现:Aβ42降低、总tau和p-tau升高。CSF不仅可作为AD痴呆期的诊断标志物,AD特征性CSF变化(Aβ42降低和tau蛋白升高) 还可用于预测MCI的转归。研究显示,将来转化为痴呆的MCI患者在基线期的CSF Aβ42和tau改变与AD痴呆患者类似,而未转化为痴呆的MCI患者CSF与健康对照无异。一些研究也探索了这些标志物是否可用于发现AD的pre-MCI期患者。两项基于人群的研究结果显示,转归为AD的认知正常老年人的CSF Aβ42下降,但总tau和p-tau则无显著变化,说明淀粉样蛋白病理改变早于tau的病理变化。一项家族性AD研究显示,家族性AD基因携带者在出现临床症状前的15~20年(即pre-MCI期)即已出现CSF Aβ42显著下降、总tau和p-tau升高,提示AD临床前期就已存在与AD痴呆期相同的CSF改变,CSF有可能作为pre-MCI期诊断的生物标志物。 外周血 血液由于易于获得和检测,是临床寻找早期AD诊断标志物的理想标本。研究表明,来源于血液的标志物可用于提高MCI和痴呆的诊断准确度及预测和监测MCI的转归。由于Aβ被认为在AD发病机制中起着关键作用,血液中的Aβ成为近年来研究较为深入的生物标志物。多项研究表明,AD患者血浆Aβ42显著升高,且 MCI患者中血浆Aβ42水平较年龄匹配的正常对照增高,但血浆Aβ42尚未作为稳定的生物标志物被广泛接受。 影响标志物研究进展 淀粉样蛋白PET 多项研究已证实,淀粉样蛋白沉积是AD最早的病理改变,但淀粉样蛋白的沉积程度与AD病情进展变化的关系尚不清楚。PET淀粉样蛋白成像是测量活体脑内淀粉样蛋白沉积最直接的方法,匹兹堡复合物B(PIB)是第一个用于临床的淀粉样蛋白PET试剂。与半衰期只有半小时的淀粉样蛋白标记物11C-PIB相比,18F-AV-45最大的优点是半衰期长(可达2.5小时),适于多中心研究,该标志物已被用于美国和加拿大的神经影像危险因素 (ADNI) 研究。18F-AV-45可直接显示脑内淀粉样蛋白沉积的部位、方式、面积和程度。 一项MCI期患者的18F- AV-45PET研究显示,在MCI早期患者已出现明显的淀粉样蛋白沉积,在MCI晚期脑淀粉样蛋白沉积已达到高峰(即平台期)。小样本病例研究显示,家族性AD在无症状期(即pre-MCI期)即使尚未出现脑萎缩和脑代谢减低,即已出现了脑内淀粉样蛋白沉积,说明PET淀粉样蛋白成像可能对pre- MCI具有一定诊断价值,且有可能是最早出现的生物标志物。非痴呆老年人长期淀粉样蛋白成像PET随访研究显示,认知正常的老年人可出现淀粉样蛋白沉积,且随年龄增长而逐渐增加。依据淀粉样蛋白级联瀑布学说,18F-AV-45标记的淀粉样蛋白沉积有望成为诊断pre-MCI的早期生物标志物。 葡萄糖代谢PET AD 患者的突触功能变化可通过18F-FDG PET来检查和评价。18F-FDG PET已在临床上用于AD痴呆期的诊断和鉴别诊断,痴呆患者可存在颞顶和上颞/后颞区、后扣带回皮质和楔前叶葡萄糖代谢降低;初步研究显示,pre-MCI期患者可能出现脑部葡萄糖代谢下降,但也有研究显示,脑部葡萄糖代谢率在MCI期才会显著下降。 结构磁共振 结构MRI可检测到因轴突退变、突触和细胞死亡而导致的区域性或全脑萎缩。海马和颞叶内侧体积是经典的测量指标,一般认为,颞叶内侧结构,例如海马和内嗅皮质萎缩,发生于痴呆症状出现之前即MCI期。近年来的研究显示,MCI患者可出现皮质厚度变薄和全脑体积变小,且这两项指标还用于预测MCI是否发展为痴呆。尽管多数研究者认为脑结构异常往往发生在脑淀粉样沉积和脑功能异常之后,但2012年的一项类似研究显示,家族性AD患者在出现临床症状前的5年即可出现AD特征性的皮层萎缩。除了皮层萎缩,2013年来自美国李(Lee)和英国瑞安(Ryan)的两项不同研究得出了一致的结果,无症状的家族性AD基因突变携带者出现了皮层下核团的萎缩,下丘脑、豆状核和尾状核都出现了体积减小。功能磁共振静息态功能磁共振(fMRI)是近年来出现的一项新的研究脑功能的技术,多项静息态fMRI研究已证实,AD痴呆期患者存在静息态默认网络、注意网络、执行功能网络等的功能连接性下降。一项遗忘型MCI的执行控制网络研究显示,遗忘型MCI患者不仅可出现脑功能连接的下降,还可出现部分脑区功能连接的增强,提示在MCI阶段出现功能连接的损害(下降)和代偿(增强)并存。最近,几项不同的研究均显示具淀粉样蛋白沉积但认知功能正常的老年人已存在与记忆相关的静息态网络连接性下降,甚至携带载脂蛋白 (APOE)ε4基因的认知正常老年人即便没有淀粉样蛋白沉积,也可出现静息态功能网络连接的改变。这些研究结果提示脑功能障碍可能在pre-MCI期即已出现,静息态fMRI有可能成为诊断pre-MCI的早期生物标志物之一。 小结 综上所述,AD的生物标志物是目前AD研究的热点,生物标志物在AD(特别是MCI和pre-MCI期)的诊断中具一定临床意义。NIA-AA诊断标准引入了CSF和影像学标志物,并将这些生物标志物分为两类:其一为脑Aβ沉积的标志物,脑脊液Aβ42降低和PET Aβ显像; 其二为神经元损伤的生物标志物,包括脑脊液tau蛋白升高、FDGPET显示颞顶叶皮质葡萄糖代谢下降和结构MRI显示颞叶基底部、内侧或外侧萎缩、顶叶内侧皮质萎缩。
发表时间:2014-08-25中国医学论坛报贾建平左秀美秦伟武力勇李丹首都医科大学宣武医院神经内科阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)以65岁为界可分为早发性(early-onset AD, EOAD)和晚发性(late-onset AD, LOAD)2种,其中LOAD大约占94%。AD还可划分为家族性(familiar AD, FAD)和散发性(sporadic AD, SAD)2种。在EOAD中以FAD居多,在LOAD中则以SAD为主。FAD的基因突变研究早发FAD多为常染色体显性遗传,其特点是发病率低、起病早、进展迅速、后果严重。1991年研究者发现早发FAD患者的2l号染色体上淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)基因17号外显子发生了突变,由此人们对AD的研究进入了分子遗传学这一崭新的领域。约50%的FAD是由APP及位于14号染色体上的早老素-1(presenilins l,PS1)、1号染色体上的早老素-2(presenilins 2,PS2)这3个基因的突变导致。其中由APP突变导致的家族性AD占10%~15%,PS1突变占70%~85%,PS2突变少于5%。目前在这3个基因已超过231个致病突变,其中PS1 185个,PS2 13个,APP 33个,每年在AD突变数据库都有新的突变报告。APP基因突变由APP编码的APP蛋白经过加工水解产生β淀粉样蛋白(βamyloid, Aβ)。病理情况下,APP经过β分泌酶和γ分泌酶分解生成Aβ40和Aβ42,其中Aβ42与AD患者脑中Aβ沉积和神经元的变性密切相关。APP基因的大部分突变位于外显子16和17的分泌酶裂解位点或APP跨膜区,可以通过外显子16和17的序列分析或整个编码区测序来筛查突变。APP突变改变了APP的加工过程,导致具有神经毒性作用的Aβ42产生,减少了Aβ40,此过程可通过引发多种病理机制,选择性的促使部分神经细胞凋亡或死亡,最终导致AD的发生。例如,错义APP瑞典突变(APPswe:APPK670N和M671L)、伦敦突变(APPlon:APP V717I)和在澳大利亚家系发现的L723P可导致Aβ42水平增加,并发展为AD。PS1基因突变PS1和PS2基因编码的PS蛋白为γ分泌酶的重要组成部分,在生成Aβ的过程中起重要作用。PS1突变是引起早发FAD的最主要原因。PS1突变使其编码的蛋白亲水性环状结构域缺失,导致其构象改变,进而影响γ-分泌酶的活性,使Aβ42生成增多。大部分PS1突变是错义突变,可以由编码区和相关的内含子区测序发现。首都医科大学宣武医院贾建平课题组在我国汉族7个家族性AD家系共218名成员中发现了2个新的PS1基因突变( Val97Leu和Ala136Gly错义突变),并建立了Val97Leu转基因小鼠模型,初步证实了其致病性。PS2基因突变PS2蛋白与PS1有高度的同源性(80.5%),它也参与Aβ的裂解。PS2基因突变与PS1相比,有较低的外显率,因此可能受其他基因的修正或受环境因素影响。PS2可通过对C末端肽水解酶的影响而作用于APP的水解过程,使聚集性Aβ42产生增多而发生沉积,形成神经炎性斑,并增加细胞内钙,加重氧自由基的产生,促进线粒体膜电位下降,从而引起细胞凋亡。PS2突变只在少数几个家系被发现,而PS1突变在几百个家系被发现,PS2基因突变常采用编码区测序来检测错义突变。新的FAD致病基因有待发现大约一半的FAD家系没有检测到APP、PS1和PS2突变,可见还有很多新的致病基因有待发现。传统的连锁分析和原位克隆方法很难发现新的致病基因,而遗传性疾病外显子的突变率较高,全外显子组测序的方法远比进行全基因组测序更简便、经济、高效。全外显子测序指利用序列捕获技术将全基因组外显子区域DNA捕捉并富集后对全部外显子进行高通量测序的基因组分析方法,目前已被逐渐广泛用于寻找孟德尔遗传性疾病和其他复杂疾病的致病基因或易感基因。因此,通过联合应用全外显子组测序和连锁分析方法,对AD家系进行研究可能会发现新的FAD致病基因并可进一步研究其致病机制。SAD的基因变异研究SAD病因复杂,涉及到遗传、环境、代谢、病毒感染等多种因素。载脂蛋白E(apolipoprotein E,APOE)基因是目前唯一被公认的SAD易感基因。APOE基因多态性APOE包括3个等位基因ε2、ε3、ε4,其中ε2起保护作用,可降低AD的发病风险,推迟发病年龄;ε4是AD的危险因素,与AD发病率呈剂量依赖性关系。APOEε4等位基因参与调节Aβ的生成,并且影响星形胶质细胞和神经元对Aβ的清除,促进淀粉样蛋白的形成和其在脑内的沉积,并进一步导致神经炎性斑和神经元死亡。同时APOE4蛋白不能有效地维持tau蛋白与微管蛋白的连接,导致tau蛋白异常磷酸化,从而降低了微管组装的能力。随之损害轴浆流,致使递质及一些不被迅速降解的神经元成分聚集在受累神经元内,导致神经功能减低、丧失,直至神经元破坏。SAD的其它易感基因APOEε4等位基因只能解释不到50%的SAD遗传变异,这就提示还有其他遗传因素参与AD发病。贾建平课题组对涉及AD发病多个环节的,尤其对于参与Aβ蛋白的生成、降解、清除和沉积过程及tau蛋白代谢的20余个相关候选基因多个多态性位点,包括启动子区、编码区和部分非编码区进行筛查。结果发现APP、PS1、PS2、β分泌酶( BACE1 )、早老素增强子2 ( PEN-2 )、前咽缺陷蛋白1 ( APH-1 )、Nicastrin、胰岛素降解酶( IDE )、低密度脂蛋白受体相关蛋白( LRP )、α2M等是中国汉族人群SAD遗传易感基因;同时还确定了相关的遗传易感位点20余个,发现10余个启动子区变异位点通过改变基因转录活性,导致Aβ,tau代谢异常,从而参与AD的发病。SAD是一种复杂遗传疾病,可能是不同染色体上的多基因位点联合作用导致了疾病的发生。一个或几个变异可能只有微弱的遗传效应,因此,单基因的关联研究方法很难检测出所有常见变异。这也是绝大多数基因多态性位点并不能在不同人群中得到验证的原因。所以,SAD的遗传学研究仍迫切需要进一步深入,这对全面揭示AD的发病机制,从而有效防治SAD具有重要意义。GWAS研究科学技术的进步使得寻找复杂遗传疾病易感基因的方法也得到空前的发展。近年来,人们通过候选基因及全基因组扫描等途径相继发现了一些新的与AD相关的基因位点。全基因组关联研究(GWAS)的出现,使研究者有可能在全基因组范围内寻找易感基因,为探寻SAD的遗传机制带来了新的视角。世界各地的研究者应用GWAS发现了候选基因关联研究未曾发现的多个AD相关易感区域,一些新的AD易感基因得以浮出水面。其中,2011年一项针对美国和欧洲人群的GWAS发现MS4A4、CD2AP、CD33和EPHA1的几个多态性位点与AD发病相关。2007年的GWAS研究报道了GAB2基因的6个位点与AD发病相关,而2008年进行的一项针对加拿大和英国人群的GWAS显示位于GOLPH2基因的2个多态性位点及功能未知的2个位点与SAD发病相关。还有其他几项针对美国、英国、加拿大、比利时、芬兰、意大利及西班牙等人群的全基因组关联研究报道位于CLU、PICALM、LRAT、PCDH11X、CHRNA7、TNK1、GALP、PCK1、PGBD1、LMNA和TRAK2等基因的多个多态性位点与SAD的发病相关。这些研究成果给AD易感基因的研究带来了突破性的进展,但由于不同民族和地域在SAD的遗传和表型上具有很强的异质性,同时在不同人群中单核苷酸多态性( SNP )位点的各等位基因频率分布也存在着差异,故针对上述GWAS发现的与SAD相关的位点进行群体关联研究已在不同地域、人群中开展。近年来,青岛谭兰教授在中国人群验证国外GWAS报道的阳性位点,对于验证GWAS可靠性以及发现SAD的易感基因具有一定的意义。目前亚洲尚缺乏AD相关GWAS的报告,贾建平教授课题组前期已建立了大型AD患者临床资源库,目前已开始进行中国汉族人群AD相关GWAS,以期发现SAD的遗传规律以及发现中国人群AD基因变异将产生重要意义。